Journal by FaxMANAGEMENT HYPERTONIE
JOURNAL BY FAX

Ein Projekt des Herz-Kreislauf-Telefons der Hochdruckliga
mit Unterstützung von Servier Deutschland GmbH

Wissenschaftlicher Beirat: G. Bönner, Bad Krozingen; H.-D. Faulhaber, Berlin; M. Middeke, München; P. Stolte, Münster

8. Jahrgang 2008; Nr. 10

RAAS-Hemmung zur Prävention von Vorhofflimmern?
Seit Jahrzehnten ist die Bedeutung der arteriellen Hypertonie für die Entwicklung von Vorhofflimmern bekannt: Die Inzidenz steigt mit der Höhe des systolischen Blutdrucks (und des Pulsdrucks), der Größe des linken Vorhofs und der Zunahme der linksventrikulären Wand (LVH) an. Hypertoniker haben ein bis zu 42 % erhöhtes Rsiko für Vorhofflimmern.

In den letzten Jahren ist das Renin-Angiotensin-System in das pathophysiologische Interesse gerückt: Bei arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Funktionsstörung, den bedeutsamen Risikomarkern für Vorhofflimmern, ist das Sys-tem aktiviert. Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems (ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten) führt zur einer 28 %igen bzw. 29 %igen Reduktion in der Inzidenz von Vorhofflimmern1.

Pathogenese von Vorhofflimmern
Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit und Dauer des Aktionspotentials im Vorhof sind die entscheidenden Determinanten für das Auftreten von Vorhofflimmern. Die vulnerable Phase im Aktionspotential ist die Phase direkt im Anschluss an die absolute atriale Refraktärität. Ihre Dauer wird durch die Offenheit der Ionenkanäle moduliert. Connexine bilden zwischen den Zellen Kanalstrukturen (auch als Gap-Junctions bekannt) und haben eine Schlüsselfunktion in der Weiterleitung der elektrischen Impulse von einem Myozyten zum nächsten. Die Regulierung erfolgt unter anderem durch Phosphorylierung/Dephosphorylierung der AT1-/AT2-Rezeptoren durch Angiotensin II. In einem normal großen Vorhof ist die Entstehung einer kreisenden Erregung nicht möglich: Bei normaler Erregungsausbreitungsgeschwindig-keit und Herzfrequenz ist die Dauer bis zur vollständigen Erregungsausbreitung kürzer als die absolute atriale Refraktärität. Eine Abnahme der Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit durch Reduktion des Connexingehalts und verlängerte Erregungsausbreitung bei Zunahme der Vorhofgröße begünstigen das Auftreten von Vorhofflimmern. Die Anisotropie kann durch Fibrosierung gesteigert werden. Häufig finden sich bei diesen Patienten eine erhöhte Dichte an AT1-Rezeptoren und eine Reduktion der AT2-Rezeptorendichte im linken Vorhof.

Prävention von Vorhofflimmern
Erste Hinweise aus retrospektiv erhobenen Daten, dass neben der Senkung erhöhter Blutdruckwerte auch die eingesetzte antihypertensiv wirkende Substanz selbst primärpräventive Effekte auf das Auftreten von Vorhofflimmern hat, können aus der LIFE-Studie abgeleitet werden2. Bei vergleichbarer Blutdrucksenkung war das relative Risiko, innerhalb der Studienlaufzeit von 5,5 Jahren Vorhofflimmern zu entwickeln, im AT1-Rezeptorantago-nisten-Arm (Losartan) um 33 % geringer als im Vergleichsarm unter Betablocker-Therapie (Atenolol). Die Signifikanz ging bei starker Blutdrucksenkung (Reduktion größer 30 mm Hg systolisch) verloren. Dies unterstreicht die Bedeutung der Blutdrucksenkung. Bei

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion nach stattgefundenem Myokardinfarkt konnte auch durch RAAS-Hemmung eine Reduktion von Vorhofflimmern nachgewiesen werden: Subanalysen von SOLVD, Val-HeFT, CHARM und TRACE.
Studiendaten zur Sekundärprävention des Vorhofflimmerns stehen aus prospektiven Studien mit kleinen Patientenzahlen zur Verfügung: Zur Rezidivprophylaxe nach erfolgreicher elektrischer Kardioversion von durchschnittlich 9 Monaten persistierenden Vorhofflimmerns war die Kombinationsgabe aus Amiodaron und dem AT1-Rezeptorantagonist Irbesartan der alleinigen antiar-rhythmischen Therapie mit Amiodaron überlegen3. In der SIL-VIHA-Studie war Irbesartan dem Atenolol bei gleichem antihypertensiven Effekt hinsichtlich der Rückbildung der linksventrikulären Hypertrophie und der Heterogenität der kardialen Repolarisation (Reduktion der Repolarisationszeit) überlegen4.
Der Stellenwert von AT1-Rezeptorantagonisten zur Reduktion von Vorhofflimmern wird in drei Megastudien überprüft: Sekun-därer Endpunkt in ONTARGET, ANTIFAF-Studie zur Rezidivpro-phylaxe bei paroxysmalem Vorhofflimmern und primärer End-punkt Schlaganfall in ACTIVE.
In der LIFE-Studie war das relative Risiko für Schlaganfall bei den Patienten mit LVH unter der Behandlung mit dem AT1-Rezeptorantagonisten Losartan signifikant um 25 % geringer als unter Betablocker-Therapie. Patienten, die bereits mit Vorhofflimmern in die Studie eingeschlossen worden waren (-45 %) oder erst im Verlauf der Studie Vorhofflimmern bekamen (-51 %), profitierten ebenfalls bei erhöhtem Ausgangsrisiko2,5
Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine eindeutigen Hinweise für einen Unterschied in der Wirksamkeit von ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonist auf die Inzidenz und Rezidivprophylaxe des Vorhofflimmerns. Die Behandlung mit AT1-Rezeptorantagonisten mindert das Schlaganfallrisiko (MOSES; LIFE). Dieser protektive Effekt kann auch durch Reduktion der atrialen Thrombogenität erklärt werden. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Vorhofflimmern die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase herun-ter- und die prothrombogenen Faktoren (PAI-I, Adhäsionsmoleküle und von-Willebrand-Faktor) heraufreguliert6
Unabhängig von diesen Überlegungen ist der Stellenwert der Antikoagulation zur Embolieprophylaxe und die Betablockergabe zur Frequenzregulation eindeutig belegt6.

Fazit
Die Gabe von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten reduziert bei Patienten mit arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion Vorhofflimmern. Derzeit wird in prospektiven Studien der primärprophylaktische Einsatz geprüft. Die Behandlung von Hypertonikern mit AT1-Rezeptorantagonisten scheint zusätzlich das Schlaganfallrisiko zu reduzieren.

Dr. med. Siegfried Eckert,
Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen

Literatur: 1. Healey SH et al. (2005) J Am Coll Cardiol 45: 1832-1839 [Full text] 2. Wachtell K et al. (2205) J Am Coll Cardiol 45: 712-719 [Full text] 3. Madrid AH et al. (2002) Circulation 106: 331-336 [Full text] 4. Malmqvist K et al. (2002) Am J Cardiol 90: 1107-1112 [Abstract] 5. Wachtell K et al. (2005) J Am Coll Cardiol 45: 705-711 [Full text] 6. Cai H et al. (2002) Circulation 106: 2854-2858 [Full text] 7. ACC/AHA/ESC Guidelines (2006) Europace 8: 651-745
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